非劣效性、等效性与生物等效性样本量

定义与适用范围

优效性试验问「T 是否比 S 好」；本章问的是另外两件事：

  • 非劣效性（non-inferiority, NI）：T 不劣于 S 超过一个预先设定的界值 η。原假设是「T 差得太多」，拒绝它才可宣称非劣效。
  • 等效性（equivalence）：T 与 S 的差异落在 ±η 之内（既不更好也不更差）。
  • 生物等效性（bioequivalence, BE）：两种制剂的药代参数（如 C_max、AUC）比值落在预设区间（常见 0.80–1.25），通常用交叉设计。

共同点：界值 η 是设计的核心，且检验是单侧的（NI 用单侧 α、单侧 β）；这使 NI 所需样本量通常小于等效性1。

证据与解释

非劣效性：均值之差

设 Δ = (μ_S−μ_T)/σ（标准化真实差）、ε = η/σ（标准化界值），按 1:φ 分配、单侧 α 与单侧 β：

N = [(1+φ)²/φ] × (z_{1−α} + z_{1−β})² / (Δ − ε)²        (式 11.3)

与优效性公式（第 5 章式 5.4）同形，区别只在分母：优效性是 Δ²，非劣效是 (Δ−ε)²。当真实差 Δ=0（T 与 S 一样好）时，分母为 ε²——界值越宽，所需样本越少，这是 NI 设计的核心权衡1。

非劣效性：比例之差与配对比例

  • 独立组（式 11.5）：分子用「界值处的零假设比例」π_SD, π_TD 与「规划比例」π_S, π_T 分别算方差，分母为 (π_S − π_T − η)²1。
  • 配对组（式 11.7）：需要不一致率 π_S − π_11（π_11 为两法同时阳性的比例），分母含 η²——配对 NI 对不一致结构极其敏感1。

非劣效性：风险比（生存终点）

设 Θ = λ_T/λ_S（式 11.9），NI 假设写成 Θ ≥ 某界值 的形式，样本量按事件数（第 7 章框架）计算（式 11.10–11.12）1。书中给出两个实例：乳腺癌无复发生存、2 型糖尿病心血管发病与死亡。

等效性

  • 判定规则：比较 T 与 S 的双侧 CI，若完全落在 (−η, +η) 内才可宣称等效（图 11.5）。CI 跨过任一边界则为不确定；CI 过宽（H 情形）说明样本量不足1。
  • 样本量：沿用 NI 的公式，但在「假设两组真实相等」时把单侧 α 换成 α/2、通常 β 换成 β/2——即等价于两个单侧检验（TOST）。因此等效性设计所需样本量大于非劣效性；若不假设均值相等，则 β 保留单侧1。
  • 书中特别指出一个易被误解的点：等效性试验里可以同时出现「统计学显著差异」与「临床等效」（图 11.5 的 C、E 情形）——差异显著但幅度小于 η，并不矛盾1。

生物等效性（交叉设计）

  • 均值之比（对数尺度）：N_Pairs = 2(t_{df,1−α} + z_{1−β})² / [log θ/σ_Plan]²（式 11.13），θ 为等效界值（如 log 1.25 = 0.2231）1。
  • 需要迭代：df 依赖 N，N 又依赖 t_{df}。书中给出完整迭代过程（例 11.9）：初值用 t_∞ 得 30.54→31，再 df=29 得 31.55→32，再 df=30 收敛到 31.52 → 取 321。
  • CV 到 σ 的换算：σ_Plan = √log(CV²+1)；CV=0.27 时 σ=0.265（与 CV 本身很接近）1。
  • 均值比 ≠ 1 时：若 Λ=μ_T/μ_S=1.04 > 1，分母改为 [log Λ − log θ_U]，样本量从 32 升到 46——制剂间真实差异会吃掉界值空间，这是 BE 设计最实用的教训1。
  • 小样本（df 很小）时书中提示可用非中心 t 分布改进（引 Julious 2004、Cousineau & Laurencelle 2011），但对常见表格值影响甚微1。

实际问题：ITT 还是 PP

第 11.6 节讨论意向性治疗（ITT）与符合方案集（PP）的选择：NI 试验中 ITT 会稀释差异（偏向「等效」），PP 则可能引入选择偏倚，监管通常要求两者都报告并解释方向1。

例子与推断

模型推断（本页）：式 (11.3) 与优效性式 (5.4) 只差分母这一事实，可以用一句话记住 NI 设计的伦理与经济逻辑：界值 η 是你愿意「让」出去的疗效。η 定得宽 → 样本省、但可能放过真正更差的药；η 定得窄 → 样本暴涨。所以 η 必须由临床意义（而非样本量）先行确定，再回算 N；反过来「为了能做而放宽 η」是这类设计最常见的操纵点。

模型推断（本页）：等效性把 β 也换成 β/2，本质是把「错判等效」与「错判不等效」两类错误都控制住；而 NI 只关心一个方向，所以省一半。这也解释了为什么 NI 试验的样本量常只有等效性试验的一半左右（其他条件相同时）。

分歧、限制与待核实

争议点 来源 说法 当前判断 下一步核实
单侧 vs 双侧 本书第 11 章 vs 诊断两篇文献 本书 NI 明确用单侧 α 与单侧 β；Akoglu 在两试验比较时「偏好单侧」，Hajian-Tilaki 全文用双侧 不是冲突：NI 的单侧性是设计定义决定的；诊断比较试验的单双侧属惯例选择 无需核实；但同一项目内须一致
等效性该不该同时假设均值相等 本书 11.4 假设相等 → α/2、β/2；不假设 → 保留单侧 β 采纳（书中给了两种情形） 需核对具体指南（如 EMA 生物等效性指南）的现行要求
ITT vs PP 本书 11.6 两者都需报告并解释方向 采纳 各国监管细则差异未核对

限制：界值 η 的确定方法（历史安慰剂对照的 meta 分析、M1/M2 等）本书未展开，需另找监管指南；生物等效性章节的表格（表 11.4）未逐格核对。

相关知识

参考文献

  1. Machin D, Campbell MJ, Tan SB, Tan SH. Sample Sizes for Clinical, Laboratory and Epidemiology Studies. 4th ed. Wiley-Blackwell; 2018. DOI: 10.1002/9781118874905. ISBN 9781118874943 / 9781118874905. 依据章节：第 11 章「非劣效性与等效性」（式 11.3、11.5、11.7、11.9、11.13；例 11.1–11.9；图 11.5）。 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎