诊断准确性研究样本量

定义与适用范围

诊断准确性研究（diagnostic accuracy study） 把一项索引试验（index test） 的结果与参考标准（reference standard） 比对，用以估计该试验区分「有病/无病」的能力。其样本量不能只问「够不够显著」，还要分两个不同目标：

研究目的 规划依据 典型公式形态
估计（estimation） 指标置信区间半宽 ≤ d n = Z²·P(1−P)/d²（比例）或 n = Z²·V(AUC)/d²（AUC）
检验（hypothesis test） 功效 1−β 下检出 P₁−P₀ 或 AUC₁−AUC₂ n = [Z_α√H₀方差 + Z_β√H₁方差]²/效应²

主要准确性指标：灵敏度 Se（真阳性占患病者的比例）、特异度 Sp（真阴性占未患病者的比例）、预测值 PPV/NPV（受患病率影响）、似然比 LR⁺=Se/(1−Sp)、LR⁻=(1−Se)/Sp（不受患病率影响），以及结果有序或连续时的 ROC 曲线下面积 AUC12。

适用范围：索引试验结果为二分类时用 Se/Sp（及 LR）；结果按有序或连续尺度记录时用 ROC/AUC。二者对应不同的样本量公式族，不能互相替代。

资料陈述：诊断准确性研究极少报告样本量计算。Akoglu 引用的调查称，2005 年 40 篇眼科期刊诊断准确性研究中仅 1 篇报告了样本量计算1；Hajian-Tilaki 引用的两项文献调查分别为 1698 篇中 1 篇（2.5%）、8999 篇中 43 篇相关研究里 2 篇（5%）报告了预先计算的样本量2。这些数字均为二次引用，本库未核对原始调查。

证据与解释

1. 估计 Se/Sp：精度导向 + 患病率校正

先按「疾病状态已知」算单组所需例数，再按患病率折算成需要招募的总人数12：

  • 未校正（患病者或未患病者内部的例数）：n = Z²·P̂(1−P̂)/d²，P̂ 为预期 Se 或 Sp，d 为最大边缘误差（CI 半宽）
  • 按患病率校正的总样本量：n_Se = n/Prev，n_Sp = n/(1−Prev)
  • 灵敏度与特异度都要满足时，取两者中较大的总样本量；病例:对照 = Prev:(1−Prev)

Hajian-Tilaki 的数值结论：给定 Se 与 d 时，样本量在 Prev≈0.5 处最小，Prev→0.01 时急剧放大；给定 Sp 与 d 时，样本量随 Prev 升高而增大。同一表内极值举例：Se=0.70、d=0.03 时，Prev 从 0.01 到 0.50，所需总样本量从 89,637 降到 1792。

交叉核对：两份来源的表格在重叠格点上一致。Se=0.90、d=0.05、Prev=0.10 时，Akoglu 表 3B 与 Hajian-Tilaki 表 1 都给出 1383（本次复算：1.96²×0.9×0.1/0.05² = 138.3，除以 0.10 得 1383）。

2. 检验型：与固定值比较、与另一试验比较

  • 单试验 vs 固定值 P₀：n = [Z·√(P₀(1−P₀)) + Z_β·√(P₁(1−P₁))]²/(P₁−P₀)²。此情形不出现患病率，因为比较时真实疾病状态已知2。
  • 两独立比例（不同受试者分别做两项试验）：n = [Z·√(2P̄(1−P̄)) + Z_β·√(P₁(1−P₁)+P₂(1−P₂))]²/(P₁−P₂)²，每组各 n。
  • 配对比例（同一受试者做两项试验，McNemar）：Connor 公式引入不一致概率 Ψ，n = [Z·√Ψ + Z_β·√(Ψ−(P₂−P₁)²)]²/(P₂−P₁)²。Ψ 的边界：Ψ_min = P₂−P₁（不一致仅来自真实差异），Ψ_max = P₁(1−P₂)+P₂(1−P₁)（两试验仅偶然一致）。实际规划常取两端点的均值或上界1。

配对设计通常比非配对省样本，但省多少取决于 Ψ：Akoglu 的例子（Se 70%→80%、单侧 α=0.05、功效 80%）非配对需每组 250；配对在 Ψ_min 时只需 78，Ψ_max 时需 2521。

3. 似然比：对数尺度的 CI

LR 是比值估计量，有偏，需在 log 尺度构造 CI：log(LR⁺) = log(P̂₁/P̂₂) ± Z·√[(1−P̂₁)/(n₁P̂₁) + (1−P̂₂)/(n₂P̂₂)]。反解 n 即得「保证 LR⁺ 的 CI 下界不低于某阈值」所需的每组例数；LR⁻ 同理，此时 P̂₁=Sp、P̂₂=1−Se2。

4. AUC（有序/连续结果）

  • 估计：n = Z²·V(AUC)/d²，V(AUC) 为「每组的方差」乘以 n 的形式。
  • 三种 SE 估计：Hanley–McNeil 指数近似（只依赖 AUC，简便，但不含两组标准差之比，评分数据上会低估）、binormal（正态）模型（可纳入 SD 比，更保守）、DeLong 非参数法（基于「伪准确度」，能给出配对 AUC 的协方差，因此是比较设计的首选）。
  • 比较两 AUC：独立样本用 n = [Z·√(2V_H0) + Z_β·√(V₁+V₂)]²/(AUC₁−AUC₂)²；配对样本的方差为 V₁+V₂−2Cov，协方差需由 DeLong 的伪值或 CORROC 给出。Hajian-Tilaki 的表格按两个相关 AUC 的相关系数 ρ=0.5 计算2。
  • 共同结论：AUC 越高所需样本量越小（ROC 靠近右上角，抽样变异小）；AUC 接近 0.60（对角线附近）时变异最大、样本量最大2。

5. 连续性校正与保守性

Akoglu 依 Beam 的建议，对所有「比较两个比例」的计算施加 Yates 连续性校正，并承认校正后的数值更保守1。Hajian-Tilaki 的表格未施加 Yates2。这属于规划惯例差异，不是数据矛盾（见下节）。

6. 参考区间（RI）这一支（教材第 21 章）

上面 1–5 节只讨论「灵敏度/特异度/AUC」，但临床实验室更常做的是建立参考区间（把「正常值范围」估准）。第 21 章补上了这一支，并给出把 RI 精度与判定阈值精度联系起来的思路3：

  • 设计准则：预先固定「阈值的 CI 宽度 W_Cut」与「参考区间宽度 W_RI」之比 ρ_Plan = W_Cut/W_RI，则 N = 3[z_{1−γ/2}/(ρ_Plan·z_{1−α/2})]²（式 21.6）。这是纯精度导向的设计：不涉及任何组间比较3。
  • 非正态情形：对数变换后按正态做；或改用秩次（按分位数的不确定性）定样本量（式 21.9–21.14）3。
  • Se 的检验：第 21 章式 (21.15) 把「所需病例数」除以患病率换算成所需受试者数：N_Subjects = [z√(Se_Known(1−Se_Known)) + z√(Se_Plan(1−Se_Plan))]²/[π_Disease(Se_Plan−Se_Known)²]3。
  • 两样本/配对比较 Se：平行组与配对组分别列表（表 21.4/21.5）3。
  • AUC：式 (21.19) 给出 AUC 的方差参数 σ（含未患病:患病比 R 与目标 Se/Sp），与 Hajian-Tilaki 的 binormal 方差是同一族思路的不同参数化3。

关键对账（本库整理）：第 21 章式 (21.15) 对「检验型」也除以患病率，而 Hajian-Tilaki 明确说「比较/检验情形下患病率不相关」。两者并不矛盾：Hajian 说的是「算需要多少病例时不需要患病率」，第 21 章说的是「把病例数换成招募人数时要除以患病率」。因此分歧只在「报告哪个数」，不在「公式对不对」——但它确实是一个容易误用的表述差异。

例子与推断

例 1（估计型，已复算）：预期 Se=0.90、d=0.05、95% CI、Prev=10% → 患病者需 138 例，总样本 1383；其中约 10% 患病（≈138 例）、90% 未患病。这是 Akoglu 原文的自带例子，与 Hajian-Tilaki 表 1 同格一致12。

例 2（检验型 + Yates，已复算）：P₀=0.90、P₁=0.95、α=0.05（双侧）、功效 90%。未校正 n=300.9，Yates 校正后 339.7 ≈ 340（对应 Akoglu 表 4A 的 340）；再按 Prev=0.40 折算 340/0.4 = 850 名疑似患者。特异度分支 Sp 0.80→0.85 未校正 616.6、Yates 后 656（与表 4A 一致），折算 656/0.6 = 1093。取大者 10931。

例 3（配对 vs 非配对，已复算）：Se 70% vs 80%、单侧 α=0.05、功效 80%。非配对未校正 230.8 → Yates 250.4 ≈ 250（表 5B）；配对 Ψ_min=0.10 未校正 59.7 → 78.4 ≈ 78，Ψ_max=0.38 未校正 232.8 → 252.4 ≈ 252（表 6A/6B）1。

例 4（AUC 估计，已复算）：AUC=0.70、d=0.07 → a=Φ⁻¹(0.70)×1.414=0.7415，V(AUC)=0.14514，n=1.96²×0.14514/0.07²=113.8 ≈ 114（每组）2。

模型推断（本页）：把上面四个例子与两篇原文的表格放在一起看，可见「诊断准确性样本量」在结构上与精度导向样本量是同一族问题——估计目标就是 CI 半宽约束（Z²P(1−P)/d² 正是比例版的精度公式），只是多了患病率折算这一层把「病例数」翻译成「招募人数」。检验目标则回到经典功效框架。这一点原文未用「精度导向/AIPE」术语表述，属于本库的归纳。

模型推断（本页）：Akoglu 的「先按 Se 与 Sp 分别算，取较大者」与「病例:对照 = Prev:(1−Prev)」两条合起来，等价于把招募比例固定在自然患病率上。若研究者能超额招募某类受试者（如病例对照抽样），则应按固定比例重新分配，而不是照抄自然患病率折算。原文未讨论这种富集设计下的重算，属本页推断，需核实。

分歧、限制与待核实

来源代号（本页定义）：S1 = 文献1（Akoglu 2022，土耳其急诊医学杂志用户指南）；S2 = 文献2（Hajian-Tilaki 2014，J Biomed Inform 综述）。两篇均为中文译本，未回查英文原刊 PDF。

争议点 来源与日期 各自说法和范围 当前判断 下一步核实
是否对患病率做校正 S1 (2022) / S2 (2014) S1 明确把 Prev 放进公式，并称更偏好校正后的数值（引 EMA 诊断药物临床评价指南）；S2 说明只有「抽样时真实疾病状态未知」的前瞻队列才需要校正，检验型（疾病状态已知）不需要 范围不同，不是冲突：估计型队列需校正；比较/检验型不需 若用于病例对照或富集抽样，校正方式需另找方法学来源
单侧还是双侧 α S1 / S2 S1 在比较两试验时「偏好单侧」，理由是「要检验其中一项是否与另一项不同」；S2 明确全文一致使用双侧 未解决（惯例差异）；S1 的措辞与理由本身存在张力：检验「是否不同」通常对应双侧 以方案预设与监管/期刊惯例为准；同一项目内不要混用
是否施加 Yates 连续性校正 S1（引 Beam 1992）/ S2 S1 对所有两比例比较施加 Yates，并称校正值更保守；S2 的表格未校正 未解决（惯例差异），差异量级在本页复算中约 8%（231→250） 需核对 Beam 1992 原文的适用条件，确认是否只针对卡方检验
配对设计省多少样本 S1 内部 S1 表格显示配对上界（Ψ_max，252）与非配对（250）几乎相同，但正文称「即使不一致概率最高，配对设计所需样本量几乎也只有一半」 原文内部不一致，正文表述仅对 Ψ_min（78）或两端均值（165）成立 若需引用「省一半」的说法，应改为引用具体 Ψ 情景
AUC 的 SE 用哪种方法 S2（引 Obuchowski、Hajian-Tilaki & Hanley）/ S1 S2 认为 binormal 更保守、规划时更可取，Hanley–McNeil 在评分数据上低估；S1 未涉及 AUC S1 未表态，无冲突；S2 的判断来自其引用的模拟研究 需要时回查 Hajian-Tilaki & Hanley 的 Monte Carlo 原文
患病率校正的适用范围（补充） S1/S2 vs 教材第 21 章 S2 说检验型不需患病率；第 21 章式 (21.15) 对检验型也除以 π_Disease 口径差异：前者报「病例数」，后者报「招募人数」 引用时写清报告的是哪个数

限制（原文自陈）：两篇都基于正态近似，高准确性（接近 1）时该近似可能不成立，建议改用精确二项置信界；对称 Wald 区间对接近 1 的比例本身不合适，规划时也需谨慎；表格不保证亚组分析的功效，亚组必须在设计阶段预先声明12。S2 还指出：同一受试者多个观察单位（如每侧乳腺多个病灶）不独立，不能当作独立样本量使用，其自建方法基于 DeLong 伪值，且现有表格假设每人一个观察单位2。

待核实（本次读原文时发现，未回查原刊 PDF）：

  • S1 正文把 340/0.4 写作 849，实为 850，属四舍五入/笔误级差异。
  • S1 的 LR⁺ 例子：正文写 Se=0.8、Sp=0.7，却给出 LR⁺=2.96 与每组 n=74。本次复算：若 1−Sp=0.27（即 Sp≈0.73），则 LR⁺=2.963、n=73.4≈74，两者同时成立；若按字面 Sp=0.7（1−Sp=0.3），则 n≈8.3。判断为正文把 Sp 写成 0.7（疑为 0.73 的截断），属本页推断。
  • S1 的 LR⁻ 例子每组 n=80 可精确复现（复算 80.0），但正文印出的式 (6.14) 用了 log(0.9/0.5)，与式 (6.13) 的定义（P̂₁=Sp、P̂₂=1−Se）不符，应为 log(0.1/0.5)；属排版笔误判断。
  • S2 第 10 节称「配对设计下 AUC≈70%、10% 效应时病例与对照各需 108 例，12% 效应降至 71 例」，但同文表 8 在 AUC=0.70、δ=0.10 处为 176、δ=0.12 处为 120，无法对上。原文内部不一致，未解决；引用时以表 8 或公式复算为准。

相关知识

  • 精度导向样本量（AIPE） — 估计型诊断样本量（Z²P(1−P)/d²）是精度导向公式在比例上的特例；本页补充「患病率折算」这一层。
  • 整群随机试验样本量 — 处理「观察单位不独立」的方差膨胀（设计效应/ICC）；S2 提到的「同一患者多个病灶」属同类非独立性问题，但解法不同（DeLong 伪值 vs ICC/DEFF）。
  • 阅读笔记：两篇诊断准确性样本量文献的对照阅读
  • 待办：raw 中另有《Sample Sizes for Clinical, Laboratory and Epidemiology Studies》第 21 章（参考区间与 ROC）译文，尚未整理；整理后应与本页合并 AUC 部分。

参考文献

本次复算使用 Z₀.₉₇₅=1.959964、Z₀.₉₀=1.281552、Z₀.₈₀=0.841621、单侧 Z₀.₉₅=1.644854，结果见上文「例子与推断」。本地中译稿路径仅记录于 frontmatter sources，不在正文展开。

  1. Akoglu H. User's guide to sample size estimation in diagnostic accuracy studies. Turkish Journal of Emergency Medicine. 2022. DOI: 10.4103/2452-2473.357348。依据章节：定义与设计选项、表 1–6、方程 1–5、讨论。 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  2. Hajian-Tilaki K. Sample size estimation in diagnostic test studies of biomedical informatics. Journal of Biomedical Informatics. 2014;48:193-204。依据章节：第 5–7 节、第 9–12 节、附录 A–C、表 1–8。所读原文未给出 DOI，未自行补写。 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  3. Machin D, Campbell MJ, Tan SB, Tan SH. Sample Sizes for Clinical, Laboratory and Epidemiology Studies. 4th ed. Wiley-Blackwell; 2018. DOI: 10.1002/9781118874905. ISBN 9781118874943 / 9781118874905. 依据章节：第 21 章「参考区间与受试者工作特征曲线」（式 21.6、21.11、21.15、21.19；表 21.1–21.6）。 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎