早期阶段研究样本量

定义与适用范围

这一族研究的共同点：目标不是确认疗效，而是「决定要不要继续」。因此样本量依据也不同——不是「检出效应」或「估准参数」，而是「早停/继续的判定错误率」或「为下一阶段提供可用参数」。本书用四章覆盖：

证据与解释

试点研究：先分清「可行性」与「试点」

• 可行性研究（feasibility）：回答「这事能不能做」（招募率、依从性、流程可行性），不做效果估计。
• 试点研究（pilot）：为主试验提供参数（σ、事件率、依从率），分两种¹：
  • 外部试点（external pilot）：数据不并入主试验分析，只用于规划。
  • 内部试点（internal pilot）：在主试验内部先跑一段，用于重新估计样本量，其数据并入最终分析。
• 书中强调：内部试点并非「免费的保险」——它改变了主试验的操作特性（可能需要保持盲态、调整 α 消耗），且重新估计会让实际功效偏离名义值¹。

外部试点要多大：三种方法

1. 平坦经验法则（不看主试验效应量）：文献建议从 20 到 70+ 不等（表 16.2：Birkett & Day 1994 建议 20；Julious 2005 建议 24；Sim & Lewis 2011 建议 ≥55；Teare 等 2014 建议 ≥70）¹。
2. 阶梯经验法则（按主试验的标准化效应 Δ 分档）：Δ<0.1 需 150–275；0.1≤Δ<0.3 需 35–60；0.3≤Δ<0.7 需 15–30；Δ≥0.7 需 10–20（随 UCL 80%/95% 与 NCT 法不同）¹。
3. 上置信限（UCL）法与 NCT 法（把试点得到的 s_Pilot 放大成保守的 σ_Plan）：
   • UCL：σ_Main = UCL(γ,f) = √(f/χ²(1−γ,f)) × s_Pilot = κ·s_Pilot（式 16.2）
   • NCT：用非中心 t 替代正态分量 θ = NCT{1−β, f_Pilot, t_{1−α/2, N_Main−2}}（式 16.4），需迭代（式 16.6 给初值）¹。
4. 试点 + 主试验总体最优：试点越大 → 主试验越小（σ 估得准、放大系数小），存在最优点（表 16.4）。例：Δ=0.2、主试验功效 90%、UCL 80% 时，试点 92、主试验 1,206、总体 1,298；同样条件下 NCT 法为 56 + 1,104 = 1,160¹。

交叉核对（本页实算 + 英文原稿核对）：表 16.4 在 Δ=1.00、主试验功效 80%、UCL 80% 一行给出「试点 20、主试验 22、总体 64」，但 20+22=42≠64；Δ=0.90 行同样不符（20+58=78，表中写 74）。已核对仓库 _archive/ 中的英文原稿（第 16 章，对应原文表 6）：两行数值与中译稿一致，因此这是原书表格错误，不是翻译或 OCR 问题。其余行均满足「试点+主试验=总体」。

单臂 II 期（二分类结局）

• Fleming-A'Hern 单阶段（式 17.1）：N = [z_{1−α}√(π₀(1−π₀)) + z_{1−β}√(π_New(1−π_New))]²/(π_New−π₀)²——形式与第 3 章「已知一个比例」的式 (3.6) 相同，但这里的 α、β 是「单侧」且 π₀ 是无效水平（不感兴趣的反应率）²。
• 两阶段（Simon 最优 / 极小极大）：第 1 阶段 n_S1 例，若应答数 ≤ R_S1 则早停；早停概率 P_Early = B(R_S1; π, n_S1)（式 17.3）²。
  • 最优设计：最小化期望样本量（在 H₀ 下早停概率最大）。
  • 极小极大设计：最小化最大样本量。 两者给出不同的 (n_S1, R_S1, n_total, R_total) 组合，需要在「期望样本量」与「最坏情况样本量」之间选。
• 贝叶斯设计（Tan-Machin 的 STD/DTD；Mayo-Gajewski）：以后验 odds = 先验 odds × 贝叶斯因子（式 17.5）作判定；STD（单阈值）只有一个决策界，DTD（双阈值）有「无效/继续/有效」三区²。

生存终点与双终点（第 18 章）

• Case-Morgan 设计：两阶段生存终点，第 1 阶段观察一定事件数，未达阈值即终止。两种终止口径：EDA（期望累积期，early decision after accrual）与 ETSL（期望总研究时长）——同一 α/β 下两者给出不同的阶段划分与总时长³。
• Bryant-Day 设计：同时考虑缓解与毒性两个二分类终点，只有「有效且可耐受」才算成功；因此样本量高于只看缓解的 Simon 设计³。
• Simon-Wittes-Ellenberg 设计：随机化 II 期，从若干候选方案中选出最优者进入 III 期；样本量由「选对的概率」与「总样本约束」共同决定³。
• 基因组靶点调整：单臂与随机化试验在纳入生物标志物分层后，需按分层内的效应量而非总体效应量计算，否则会严重高估把握度³。

基因组靶点与剂量探索（第 15 章，无公式）

• 基因组靶点设计：单分类器（all-comers 但按标志物分析）、富集设计（只入标志物阳性者）、生物标志物分层设计（两种分析计划 A/B：先看全人群还是先看标志物亚组）、自适应阈值设计⁴。
• 剂量探索：逐步递增（3+3）、Storer 的前导（up-and-down）设计、C33D（连续三例三人决策）、best-of-5、连续重新评估法（CRM）。本章只给设计逻辑与实例（卒中幸存者 C33D、卡培他滨 CRM），不给闭式样本量公式——因为这类设计的「样本量」是设计规则的输出，不是预先算出的数⁴。

例子与推断

模型推断（本页）：表 16.4 真正想说的是：「试点该多大」不是一个惯例数字，而是放大方法与预期效应量的函数。同一方法内，Δ 越大试点越小（UCL 80%、功效 90% 时，Δ=0.05 需试点 420，Δ=0.5 只需 32）；不同方法之间，NCT 法在同一 Δ 下试点与主试验都更小（Δ=0.2：40+824=864，而 UCL 80% 为 78+914=992）。因此「试点 30 例」这类惯例既不对应任何单一方法，也不随效应量变化，最多只能当作平坦法则的下限参考。

模型推断（本页）：第 15 章「无公式」不是缺陷，而是提示：剂量探索与靶点试验的样本量由操作特性（operating characteristics）决定，应当用模拟（而非公式）来评估设计在 π 网格上的表现（正确选择率、平均样本量、过度毒性概率）。本书给了设计名称与实例，但未展开模拟方法，这部分需要另找来源。

分歧、限制与待核实

限制：本章所有「经验法则」都是二手汇总（表 16.2/16.3 部分基于 Whitehead、Julious、Cooper & Campbell 2015），本库未核对该原文；第 15 章的剂量探索设计参数（如 CRM 的先验、C33D 的决策规则）本库未记录。

相关知识

• 平行两组比较样本量 — 主试验的 N₀ 来源（式 5.4）
• 成组序贯设计与消耗函数 — 期中监测与 α 消耗（与内部试点、两阶段 II 期相邻）
• 非比例风险生存设计 — 生存终点与事件数
• 诊断准确性研究样本量 — 另一类「单臂/估计型」设计
• 样本量手册导航

参考文献